Применение ингибиторов протеаз для лечения панкреатита

Антисекреторные препараты в комплексном лечении острого панкреатита

Применение ингибиторов протеаз для лечения панкреатита

Острый панкреатит – острое асептическое воспаление ткани поджелудочной железы демаркационного типа, в основе которого лежат острая дистрофия, ферментная аутоагрессия с некробиозом панкреатоцитов и последующим исходом в некроз ткани железы и окружающих структур с присоединением эндогенной вторичной гнойной инфекции или в склероз поджелудочной железы с атрофией ее железистого аппарата.

В современной клинике ургентной хирургии острый панкреатит занимает третье место по числу экстренно госпитализированных больных, уступая лишь острому аппендициту и острому холециститу.

Несмотря на постоянное совершенствование лечебной тактики и внедрение новых диагностических и лечебных технологий, на протяжении последнего десятилетия летальность при остром панкреатите колеблется в пределах 7-15%, а при деструктивных формах панкреатита достигает 40-80%.

На сегодняшний день опубликовано колоссальное количество работ, посвященных проблеме острого панкреатита. Однако до сих пор большинство положений относительно этиологии, патогенеза, классификации и лечебной тактики при данной патологии остаются весьма дискутабельными. Принято считать, что острый панкреатит является полиэтиологическим заболеванием.

При этом американские авторы основной его причиной считают злоупотребление алкоголем, немецкие – желчнокаменную болезнь, китайские и вьетнамские авторы – аскаридоз. Тем не менее, традиционно выделяют две группы этиологических факторов данного заболевания.

К первой группе относятся факторы, определяющие нарушение оттока панкреатического секрета из ацинусов по внутридольковым протокам в главный панкреатический проток и далее в ДПК, что приводит к резкому повышению давления в протоковой системе поджелудочной железы (гипертензионно-протоковые факторы).

Внутрипротоковая гипертензия возникает при спазме, воспалительных, рубцовых и неопластических стенозах большого дуоденального сосочка, том числе и сфинктера Одди, холедохолитиазе.

Спазм сфинктера Одди может быть следствием как различных нервно-рефлекторных влияний с рецепторов гепатогастродуоденальной зоны, так и непосредственного раздражения симпатического и парасимпатического отделов нервной системы.

Возбуждение блуждающего нерва обуславливает гиперсекрецию панкреатического сока, спазм сфинктера Одди, возникновение стаза и гипертензии в системе панкреатических протоков. Установлено, что длительный прием алкоголя в относительно больших дозах непосредственно вызывает повышение давления в мелких протоках поджелудочной железы.

Этиологические факторы, относящиеся ко второй группе, приводят к первичному поражению ацинарных клеток в условиях нормального внутрипротокового давления (первично ацинарные факторы).

Известно, что первичное поражение ацинарных клеток поджелудочной железы может возникать при локальных расстройствах гемоперфузии, аллергических реакциях, метаболических нарушениях, гормональном дисбалансе, токсических воздействиях, инфекциях, травме поджелудочной железы. Роль алиментарного этиологического фактора острого панкреатита может быть сведена к следующему.

Пища, богатая белками и жирами, алкоголь вызывают выраженную секрецию панкреатического сока, богатого белком и бедного бикарбонатами, что при неадекватном оттоке может служить причиной развития алиментарного панкреатита..

Усиленная секреторная деятельность ацинарных клеток при чрезмерных пищевых раздражениях или при употреблении бедной белком пищи сопровождается необратимыми внутриклеточными повреждениями ацинарного аппарата и развитием метаболического панкреатита. Отмечено, что чрезмерное употребление богатой белками пищи может приводить к сенсибилизации организма белковыми метаболитами, что приводит к развитию аллергического панкреатита.. Таким образом, основными этиологическими факторами острого панкреатита можно назвать следующие: желчнокаменная болезнь, патология терминального отдела общего желчного протока и БДС, злоупотребление алкоголем, травмы (в т. ч. и операционные) поджелудочной железы, сосудистые заболевания, нарушения обмена веществ, инфекции, интоксикации, аутоаллергические состояния. Экспериментально показано и подтверждено клинически, что наиболее тяжелые формы острого панкреатита развиваются при сочетании трех этиологических факторов:

панкреатической гиперсекреции;

острой внутрипротоковой гипертензии;

внутриканальцевой активации панкреатических ферментов.

Патогенез острого панкреатита в настоящее время также остается предметом острых дискуссий. Считается, что к развитию острого панкреатита приводит нарушение внутриклеточного образования и транспорта ферментов поджелудочной железы, а также интраацинарная активация проферментов гидролазами.

Пусковым механизмом патологических реакций, являющихся основой воспалительно-некротического поражения поджелудочной железы, служит высвобождение из ацинарных клеток активированных панкреатических ферментов, в норме присутствующих в виде неактивных проферментов.

При этом сегодня принято считать, что процессы аутолиза первично обусловлены действием именно липолитических ферментов. Активация липаз происходит при контакте проферментов последних с желчными кислотами и энтерокиназами.

Данная ситуация возникает при гидравлической деструкции ацинусов вследствие внутрипротоковой гипертензии, которая является, в основном, следствием гиперсекреции поджелудочной железы и билиарно-панкреатического или дуодено-панкреатического рефлюкса при стенозе или недостаточности сфинктера Одди и дуоденальной гипертензии.

Предполагается, что алкоголь оказывает не только непосредственный токсический эффект на панкреатоциты, но также вызывает образование белковых микроконгломератов, окклюзирующих мелкие панкреатические протоки. Заметим, что липаза поджелудочной железы не повреждает здоровую клетку.

Повреждение обусловлено действием фосфолипазы А, приводящим к деструкции клеточных мембран, что делает возможным проникновение в клетку липазы. При реализации данного механизма формируются локусы жирового панкреонекробиоза с перифокальным демаркационным валом. Если патобиохимический процесс ограничивается этим, то формируется жировой панкреонекроз.

В том случае, если при чрезмерном накоплении в ткани железы жирных кислот рН достигает 3, 4-4, 3, происходит трансформация внутриклеточного трипсиногена в трипсин. При этом трипсин активирует проферменты лизосом, а также другие протеиназы, вызывающие протеолиз панкреатоцитов.

Активированная эластаза лизирует стенки сосудов, междольковые соединительнотканные перемычки, что способствует быстрому распространению ферментного аутолиза в поджелудочной железе и в окружающих структурах.

Под действием трипсина активизируются все проферменты поджелудочной железы (эластазы, карбоксипептидазы, профермент химотрипсина), проферменты калликреин-кининовой системы, фибринолитические ферменты и профакторы гемокоагуляции, что, в конечном счете, приводит к местным и общим патобиохимическим расстройствам с возможным финалом в виде синдрома полиорганной недостаточности. Принято выделять доинфекционную стадию заболевания, при которой формируются асептические воспалительные и некротические очаги, и фазу инфекционных осложнений – инфицированный панкреонекроз, инфицированный панкреонекроз с панкреатогенным абсцессом, забрюшинная флегмона.

Таким образом, одним из основополагающих моментов комплекса патологических реакций, объединяемых понятием «острый панкреатит», служит внутрипротоковая гипертензия в поджелудочной железе. При этом основной составляющей повышения внутрипротокового давления является секреция (в ряде ситуаций – гиперсекреция) панкреатического сока.

Традиционной классификацией острого панкреатита, принятой практическими хирургами, является клинико-морфологическая классификация, выделяющая острый отечный панкреатит и деструктивные формы панкреатита – жировой панкреонекроз, геморрагический панкреонекроз, а также предусматривающая возможное развитие ранних и поздних осложнений. С. Ф. Багненко, А. Д. Толстой, А. А. Курыгин (2004) выделяют следующие клинические формы острого панкреатита, соответствующие патофизиологической фазности его течения:

I фаза – ферментативная, составляет первые пять суток заболевания. В этот период происходит формирование панкреонекроза различной протяжённости, развитие эндотоксикоза (средняя длительность гиперферментемии составляет 5 суток), а у части пациентов – полиорганной недостаточности и эндотоксинового шока.

Максимальный срок формирования панкреонекроза составляет трое суток, после этого срока он в дальнейшем не прогрессирует. Однако при тяжёлом панкреатите период формирования панкреонекроза гораздо меньше (24-36 часов). Целесообразно выделять две клинические формы: тяжёлый и нетяжёлый острый панкреатит.

  • Тяжёлый острый панкреатит. Частота встречаемости 5%, летальность – 50-60%. Морфологическим субстратом тяжёлого острого панкреатита является распространённый панкреонекроз (крупноочаговый и тотально-субтотальный), которому соответствует эндотоксикоз тяжёлой степени.
  • Нетяжёлый острый панкреатит. Частота встречаемости 95%, летальность – 2-3%. Панкреонекроз при данной форме острого панкреатита либо не образуется (отёк поджелудочной железы), либо носит ограниченный характер и широко не распространяется (очаговый панкреонекроз – до 1, 0 см). Нетяжёлый острый панкреатит сопровождается эндотоксикозом, выраженность которого не достигает тяжёлой степени.

II фаза – реактивная (2-я неделя заболевания), характеризуется реакцией организма на сформировавшиеся очаги некроза (как в поджелудочной железе, так и в парапанкреальной клетчатке). Клинической формой данной фазы является перипанкреатический инфильтрат.

III фаза – расплавления и секвестрации (начинается с 3-ей недели заболевания, может длиться несколько месяцев). Секвестры в поджелудочной железе и в забрюшинной клетчатке начинают формироваться с 14-х суток от начала заболевания. Возможно два варианта течения этой фазы:

  • асептические расплавление и секвестрация – стерильный панкреонекроз; характеризуется образованием постнекротических кист и свищей;
  • септические расплавление и секвестрация – инфицированный панкреонекроз и некроз парапанкреальной клетчатки с дальнейшим развитием гнойных осложнений. Клинической формой данной фазы заболевания являются гнойно-некротический парапанкреатит и его собственные осложнения (гнойно-некротические затёки, абсцессы забрюшинного пространства и брюшной полости, гнойный оментобурсит, гнойный перитонит, аррозионные и желудочно-кишечные кровотечения, дигестивные свищи, сепсис и т. д. ).

Следует заметить, что далеко не все авторы разделяют точку зрения об эволюции патоморфологических изменений при остром панкреатите и предполагают возможность возникновения первично-деструктивного процесса (геморрагический панкреонекроз) без предшествующего острого отечного панкреатита и жирового панкреонекроза.

Возможно, это связано с тем, что пациенты вследствие известной социальной подоплеки госпитализируются уже на стадии геморрагического панкреонекроза или при наличии гнойных осложнений. Тем не менее, большинством исследователей поддерживается мнение о преемственности морфологических фаз острого панкреатита. Так, M.

Schein (2004) называет панкреатит «болезнью четырех недель». И это вполне объяснимо, как с точки зрения патоморфологии, так и с прагматичной точки зрения практикующего американского хирурга.

Действительно, первые две недели – настойчивое комплексное консервативное лечение, в последующем периоде – оперативные вмешательства от малоинвазивных (лапароскопия, транспариетальные пункции) до весьма агрессивных (некрсеквестрэктомия, оментопанкреатобурсостомия, вскрытие панкреатогенных абсцессов и флегмоны забрюшинного пространства).

Поскольку в рамках настоящего раздела автор не ставил своей целью продолжение дискуссии о лечебной тактике при остром панкреатите (прежде всего – о показаниях, сроках и объеме оперативного пособия), основное внимание уделено вопросу консервативного лечения пациентов с данной патологией. Следует отметить, что, по мнению целого ряда авторов (А. Д.

Толстой, 2003, M. Schein, 2004), именно патогенетически обоснованная комплексная консервативная терапия при остром панкреатите имеет решающее значение для исхода заболевания. Это особенно актуально при остром отечном панкреатите, поскольку предотвращает переход данной формы панкреатита в панкреонекроз.

Не менее актуальной является интенсивная консервативная терапия при уже сформировавшихся очагах жировой или геморрагической деструкции, предупреждающая в данном случае распространение воспалительно-некротических очагов на ранее интактную ткань.

Кроме того, учитывая первичную асептичность процесса при остром панкреатите в начальный период заболевания с позиций здравого смысла целесообразно именно активное терапевтическое лечение, направленное на купирование патологических процессов в самой поджелудочной железе, предупреждение и лечение синдрома панкреатогенной токсемии, профилактику гнойно-септических осложнений.

Источник: https://volynka.ru/articles/text/921

Ингибиторы протеолиза: механизм действия, препараты

Применение ингибиторов протеаз для лечения панкреатита

Процесс переваривания пищи представляет собой сложную систему, состоящую из множества химических реакций. При любом нарушении данного процесса возникают сбои, которые могут привести к различным расстройствам в работе желудочно-кишечного тракта. Так, при недостатке или избытке некоторых ферментов могут возникать существенные нарушения функционирования пищеварительной системы.

Например, существует класс ферментов под названием протеазы. Их основная функция заключается в расщеплении белков и пептидов. К данному классу относятся такие вещества, как:

  • химозин;
  • химотрипсин;
  • пепсин;
  • трипсин;
  • эрепсин;
  • карбоксипептидаза.

Все они выполняют очень важные функции для человеческого организма, однако при их чрезмерной активности развивается ряд опасных заболеваний.

Например, острый панкреатит. При данной патологии под действием этих ферментов начинается переваривание тканей поджелудочной железы собственным секретом. Все это приводит к развитию отечности и кровоизлияний в органе.

К счастью, существует такой класс препаратов, как ингибиторы протеолиза. О них и пойдет речь ниже.

Механизм действия

Ингибиторы протеолиза обладают способностью подавлять активность протеаз, в результате чего последние прекращают разрушение и переваривание клеток поджелудочной железы. Происходит это за счет того, что препарат способен образовать совместно с ферментами белковые пространственные структуры, которые затем распадаются вместе с протеазами.

Таким образом, при применении данных средств происходит следующее:

  • Быстрое купирование острой боли в области пораженного органа.
  • Устранение симптомов интоксикации.
  • Торможение процесса развития отека и некроза тканей железы.

Препараты

Список препаратов, способных подавлять функцию ферментов, достаточно обширный, однако к ингибиторам протеолиза относятся такие средства, как “Контрикал”, “Трасилол”, “Пантрипин”, “Гордокс”.

“Контрикал”

Лекарственное средство, производством которого занимается хорватская фармацевтическая компания “Плива Хрватска д.о.о”.

Помимо ингибитора протеолиза, препарат может применяться еще и как сильное гемостатическое средство, потому что он способен останавливать процесс разжижения крови.

Сырьем для производства “Контрикала” служит легочная ткань крупного рогатого скота.

Под действием препарата тормозится выработка не только трипсина, но и плазмина, и калликреина.

Лекарственное средство имеет одну единственную форму выпуска – порошок для приготовления инъекционного раствора, который следует вводить внутривенно.

Стоимость препарата составляет примерно 1500-2000 за 10 флаконов.

“Трасилол”

Является еще одним представителем группы ингибиторов протеолиза.

Действующее вещество аналогично таковому у “Контрикала” и называется апротинином. Несмотря на одинаковый состав, эти два препарата получают из разного сырья. В случае с “Трасилолом” субстанцией служат околоушные слюнные железы крупного рогатого скота.

В целом, препараты являются аналогами. Но, согласно исследованиям, “Контрикал” имеет более выраженный терапевтический эффект. Поэтому он снимает даже самую сильную боль, и его применение предпочтительно при купировании тяжелых состояний.

Выпускается во флаконах с раствором для инфузий.

Стоимость препарата “Трасилол” составляет около 2000 рублей за флакон.

“Пантрипин”

Еще один препарат – ингибитор протеолиза, который также содержит в себе апротинин.

Производится препарат из поджелудочной железы крупного рогатого скота , что делает его максимально близким с человеческими клетками.

“Пантрипин” часто является препаратом выбора для лечения острого панкреатита.

Форма выпуска и стоимость аналогична “Трасилолу”.

“Гордокс”

“Гордокс”, как и предыдущее средство на основе апротинина, вырабатывается из поджелудочной железы крупных животных.

Выпускается в виде ампул с инъекционным раствором.

Лекарство не уступает остальным препаратам по силе лечебного эффекта, но стоит несколько ниже.

Однако упаковка данного средства, содержащая в себе 25 ампул по 10 мл, обойдется покупателю в 4500-5000 рублей.

Особые указания

Стоит отметить, что недопустимо злоупотреблять применением ни одним из этих препаратов, так как это может привести к развитию привыкания клеток поджелудочной железы к действующему веществу (апротинину) и значительному снижению эффективности перечисленных выше средств.

Заключение

Благодаря появлению ингибиторов протеолиза удалось значительно снизить количество смертей от острого панкреатита.

Данные препараты обладают высоким терапевтическим эффектом и способны купировать даже сильные болевые синдромы. Особенно актуально применение ингибиторов протеолиза при панкреатите в острой стадии.

Еще одним достоинством препаратов является небольшое количество побочных эффектов.

Основной недостаток перечисленных выше средств – дороговизна лечения и невозможность постоянного приема. Поэтому применение ингибиторов протеолиза возможно только при острой необходимости.

Источник: https://FB.ru/article/394984/ingibitoryi-proteoliza-mehanizm-deystviya-preparatyi

ЗдоровыйТракт
Добавить комментарий